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纤维化

 纤维化是慢性炎症疾病普遍的最终病理结局,是在损伤部位或炎症病灶及其周边,��ά��V3 �����.png由胶原和粘连蛋白等胞外基质增加所导致的纤维结缔组织过度沉积和重塑紊乱,会造成永久性瘢痕、器官功能障碍甚至死亡。虽然胶原沉积是伤口愈合过程中必不可少、典型且可逆的正常现象,但若组织遭受过度损伤或反复损伤,正常的组织修复就会逐渐演变成不可逆的纤维化反应。纤维化也是多种慢性自身免疫性疾病的主要病理特征,如硬皮病、类风湿性关节炎、克罗恩病、溃疡性结肠炎、骨髓纤维化和系统性红斑狼疮等,同时还能影响肿瘤的侵袭和转移、慢性移植排斥反应及进行性肌病进程等。

       因此,纤维化涉及多种组织器官,尤其重要功能脏器(肝,肺,肾和心脏等),并常呈不可逆地进行性加重,严重破坏器官结构,导致器官功能减退直至衰竭,进而极大降低患者生活质量,严重威胁人类生命健康。统计资料显示,因各类疾病死亡的人群中,45%可归于纤维化。但纤维化发生涉及炎症反应、氧化应激、免疫应答和纤维化发生相关的多种细胞因子及信号通路,其发生机制的复杂性给早期医药研发带来巨大挑战,该领域的治疗进展迟缓。

       随着近几年来对纤维化疾病相关机制的深入研究,基于纤维化发生涉及的炎性细胞释放多种细胞因子激活关键纤维化信号通路的分子机制逐渐清晰,这些信号通路中各主要节点已经成为全球范围内在研防治纤维化药物的主要靶点。



特发性肺纤维化

       特发性肺纤维化(idiopathic pulmonary fibrosis, IPF)是一种原因不明的慢性、进行性、纤维化间质性肺疾病,以进行性肺部瘢痕形成和普通型间质性肺炎IPF.jpg(usual interstitial pneumonia, UIP)为特征,影响气囊或肺泡周围组织,使肺组织逐渐增厚、僵硬,造成永久性瘢痕,导致肺部难以将氧气运输至血液,最终患者呈进行性呼吸困难,直至肺功能衰竭而死亡。       

       据不完全统计,目前全球约有300万IPF患者(未包含中国),且发病率随年龄增长而急剧上升。IPF患者预后较差,存活率甚至低于多种癌症,其平均生存期仅有3-5年,且约有2/3患者在确诊后5年内死亡,因此被称作“类肿瘤疾病”。

  目前全球仅有吡非尼酮(Esbriet, Roche)和尼达尼布(Ofev, Boehringer Ingelheim)两款IPF 治疗药物,但两者均属于IPF国际指南中的有条件推荐药物,仅用于延缓肺功能下降速度,并不能有效中止纤维化疾病进展,完全无法满足广泛的临床应用和市场需求。



肝纤维化

       肝纤维化是大多数慢性肝脏疾病的病理特征,由肝脏慢性损伤和细胞外基质过度沉积所致。����ά�� �����.png过度的细胞外基质沉积会造成纤维瘢痕,使肝组织结构发生异常改变,最终形成肝硬化。肝硬化不仅会增加肝内对血流的抵抗力,导致门静脉高压,还会造成肝细胞功能障碍,导致肝功能衰竭,甚至引发肝癌,严重影响人类身体健康和生活质量。慢性肝脏疾病主要包括由肝炎病毒、乙醇、药物与毒物、寄生虫、代谢和遗传、胆汁淤积、免疫异常等病因所致病程超过半年的各种肝病,如乙型肝炎、丙型肝炎、非酒精性脂肪肝病、酒精性脂肪肝病等。阻止或延缓肝纤维化进程,可有效治疗大多数慢性肝病。但由于肝纤维化病理机制复杂,病因多样,在一定程度上加重了药物研发难度,因此目前尚无有效药物可供临床应用。